重 Cell：揭示阿尔兹海默病新机制，大脑“杂工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默染病（AD）的发现至今已过去了一个多世纪，但仍然是一个无法防治，病患或救活的染病因。基因及环境被认为是引发该染病的重要各种因素。其中，髓系细胞核2中强调触发激素（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默染病密切相关的基因。近日，华盛顿大学医学院的一项从新研究成果说道明，TREM2的高风险性状则会导致神经元中的免疫细胞核——小海绵细胞核能量密度赤字。当这些细胞核在能量密度积欠情况下工作时，它们无法有效率清除激素疣的积累，因而无法管控轴突免受激素疣的受损。β-淀粉样激素是一种表面张力激素，它是轴突在行使较长时间功能性时产生的一种副产物。如果这些激素质未能被短时间内清除，聚集过渡到疣块，它就则会受损附近的轴突。β-淀粉样激素疣块是阿尔茨海默染病的主要生化特征之一。Marco Colonna任教说道，“每个人都有一些激素疣，但这些小海绵细胞核的活动能冲击疣块对轴突的受损程度。”如果小胶细胞核功能性障碍，神经元就则会加速神经元退化的全过程。如果这些细胞核功能性非常强而有力，神经元就可以延后这个全过程。”这项研究成果结果说道明，如果能让小海绵细胞核保持极好能量密度充沛，那么我们就能够增加神经元受损，可先解救老年痴呆症症状经历概念化衰退。相片来源：Cell能量密度积欠的小海绵细胞核自噬被激活小海绵细胞核是神经元中的老妇，它们吞噬并破坏死亡的细胞核，微生物和原子破洞。Colonna和他的合作者之前的研究成果已经说道明，较长时间的小海绵细胞核能够包围激素疣，遏制受损区域。然而，缺乏TREM2的活体的小海绵细胞核无法顺利进行这些功能性，它们则会无故激素疣非常广泛地渗入并受损轴突。为了断定为何载运某种TREM2性状的小海绵细胞核无法顺利进行自己的职权，Colonna、研究员研究成果其他部门Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及合作者们相结合了易产生淀粉样疣和敲除TREM2的活体。当研究成果其他部门在显微镜下辨别小海绵细胞核时，他们发现这些细胞核内产生了大量的自噬中空泡（autophagic vesicles），这些自噬极度为人所知的小海绵细胞核悄悄消化自身的激素质。融合代谢组学和RNA测序，研究成果其他部门发现这种极度自噬与mTOR回波途径缺陷有关，而mTOR回波途径能冲击ATP水平和生物合成途径，这意味着小海绵细胞核的能量密度储备即将用尽。接下来，研究成果其他部门辨别了载运了高风险TREM2性状的老年痴呆症症状尸检的小海绵细胞核。这些细胞核的自噬系统除此以外被过度激活。在AD仿真活体（5XFAD）中，遗漏TREM2则会使自噬极度为人所知。相片来源：Cell为小海绵细胞核供能，以后其吞噬功能性研究成果其他部门推测，如果TREM2缺乏导致了能量密度供给，那么为小海绵细胞核提供额外的能量密度只不过能则会以后它们的工作灵活性。研究成果其他部门用一种能量密度丰富的氧化物——Cyclocreatine处置活体小海绵细胞核，果然发现这些小海绵细胞核重从新包围了淀粉样激素疣块。为了验证这种氧化物是不是能增加活体神经元的受损，研究成果其他部门给敲除TREM2的活体喝水了6个月的Cyclocreatine或安慰剂。结果发现，在喝水Cyclocreatine的活体的神经元中，小海绵细胞核包围激素疣，轴突受损显著增加。Ulland说道：“如果你说道明小海绵细胞核的代谢灵活性，你可以增加很多受损。这说道明，小海绵细胞核需要状态极好才能处置这些对轴突的威胁。”能量密度说道明（+cyclocr）可以管控Trem敲除的AD仿真活体的轴突。（白色：淀粉样激素疣。红色：小海绵细胞核）相片来源：Cell寻找具有相近Cyclocreatine功能性的微粒Cyclocreatine和它的相近物咖啡因（creatine）被作为膳食说道明剂出售来增肌。然而，这些氧化物与心脏染病、肝脏染病因和代谢原因有关。研究成果其他部门已经开始评估其他能够支持能量密度代谢，同时又没有Cyclocreatine副抑制作用的氧化物。Colonna说道:“我们强烈坚决去小店为你的继父或祖继父购买Cyclocreatine。施用Cyclocreatine，特别是长期施用，则会有极其严重的风险。”TREM2是小海绵细胞核上的一种表面会激素，它的性状增加了患老年痴呆症的风险，这说道明功能性齐全的小海绵细胞核在神经元抵御染病因的灵活性中起着重要抑制作用。Colonna说道:“我们悄悄尝试断定能否让小海绵细胞核过极度为人所知从而使它们的功能性比较长时间情况下非常强而有力。如果情况下以后较长时间功能性，那么小海绵细胞核病患只则会对那些小海绵细胞核存在缺陷的人简单。但是如果能使小海绵细胞核过度为人所知，这种医学上只不过对每个人都简单。这是一种有意思的几率。原始注解：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell